Indijanu Džons i njegovog dugogodišnjeg partnera Meka su kidnapovali ruski agenti.

Primorani su da upadnu u skladište u Zoni 51 i ukradu ostatke vanzemaljskog bića koje se srušilo pre deset godina u Rozvelu. Kada su došli do traženih stvari, Mek vara Indijanu i ispostavlja se da on radi za Ruse. Indijana ipak uspeva da pobegne i preživi nuklearni test.

Upoznaje Meta Vilijamsa, kome su Rusi oteli majku i koji upoznaje Indijanu sa tim da je i njegov kolega takođe otet, pošto je pronašao kristalnu lobanju u Peruu. Zajedno kreću u trku sa Rusima kako bi pre njih stigli do misteriozne lobanje koja navodno donosi veliku moć.